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    公开号:WO1985002789A1
    申请号:PCT/EP1984/000418
    申请日:1984-12-20
    公开日:1985-07-04
    发明作者:Gerhard Gergely
    申请人:Gerhard Gergely；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Bezeichnung : Verfahren und Vorrichtung zur Wärmebehandlung von
    [0002] Pulver oder Granulat. Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Wärmebehandlung von in einer geschlossenen Trommel in
    [0003] Bewegung befindlichem Pulver oder Granulat.
    [0004] Es sind bereits Rühr- und Behandlungsbehälter für pulver- förmiges oder granulatfδrmiges Gut bekannt, die aus einem zylindrischen Rührbehälter bestehen, in dem ein- Rührwerk das Gut in Bewegung und gegebenenfalls mechanisch suspen¬ diert hält, so dass das Gut verschiedenen Behandlungen, wie Kompaktierung, Trocknung, Befeuchtung, Granulation, Beschichtung der Granulate usw. , unterworfen werden kann. Bevorzugte solche Behälter sind Vakuumbehältex, da diese die Behandlung empfindlicher Güter bei niedrigen Tempera¬ turen und in sehr kurzen Zeitperioden, ohne z.B. Belastung der Umgebung durch Lösungsmitteldämpfe, gestatten.
    [0005] Es ist bekannt, dass eine grosse Reihe speziell älterer Granulierungsverfahren auf einer Bindung wasserlöslicher. Bindesubstanzen, insbesondere hydrolysierter Stärke, Gela¬ tine, Gummiarabikum, etc., beruhen.
    [0006] In der bisherigen Technologie wurden starke, konzentrierte Binderlδsungen angesetzt, in einem hochwirksamen Rührwerk mit dem Füllstoff, beispielsweise Lactose, Zucker, Avicel, etc., vermischt, z.T. sogar verknetet und sodann entweder auf Horden oder in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wobei die sodann zum Teil entstehenden starken, grossen Granulatkörner mechanisch verteilt wurden und nochmals mit den Gleit- und Hilfsstoffen vermischt werden mussten.
    [0007] Diese Vorgänge durchlaufen somit mehrere Produktions- bzw. Hantierungsstufen und sind daher sehr aufwendig und platz¬ raubend. Darüber hinaus entsteht naturgemäss sehr viel Staub, so dass die notwendigen gesetzlichen Bestimmungen für pharmazeutische Produktionen (G P) schv/er zu erfüllen sind. Vielfach wurden Versuche unternommen, diese Vorgänge im geschlossenen System durchzuführen, die aber meistens daran scheiterten, dass die Einbringung einer konzentrier¬ ten Binderlδsung schwierig war und auch das nachfolgende Trocknen des Granulats entweder zur Zerstörung des Granu¬ lats führte oder zu Klumpen, die dann wiederum schwer zu verarbeiten waren.
    [0008] Bei allen Granulierungsverfahren oder bei Verfahren, bei denen ein Pulver mit einer Flüssigkeit oder einem Lösungs¬ mittel befeuchtet und wieder getrocknet werden soll, ist das Problem der Verteilung wesentlich. Zum anderen ist - besonders in der Vakuumtechnologie - das Problem des Wär¬ metransfers schwierig zu lösen, da im Vakuum von den Wän¬ den des Gefässes auch durch intensives Rühren nur sehr wenig Wärmeenergie auf ein zu trocknendes Gut übertragen werden kann.
    [0009] Die Erfindung hat sich daher zur Aufgabe gestellt, nach Wegen zu suchen, die zwei Erfordernissen gerecht werden:
    [0010] 1. Die verstärkte Zufuhr von Wärmeenergie zu dem Behand¬ lungsgut, gegebenenfalls auch im Vakuum, und
    [0011] 2. gegebenenfalls die leichte und ubiquitäre Verteilung eines Behandlungs-, z.B. eines Lösungsmittels in dem Behandlungsgut.
    [0012] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass an zumindest einer Stelle der Trommelwand ein heisser Gas¬ strom in die Trommel ein- und aus ihr wieder austritt, und dass er durch das Behandlungsgut hindurch getrieben wird.
    [0013] In der Praxis besteht zum Beispiel der erste Schritt darin, dass man die Lösung eines Bindemittels entweder durch Auflösung oder durch Hydrolysierung bereits mit einer geringen Menge des Füllstoffes herstellt. Man ver- -mischt dazu eine relativ geringe Menge Lactose mit Stärke, fügt die zur Hydrolysierung notwendige Menge Wasser dazu und erhitzt diese Grundmischung im fast leeren Vakuum¬ mischer auf mindestens 80 Grad C. Durch sehr langsames Hin- und Herrühren des Mischarmes erreicht man eine Ver¬ teilung und zugleich die Hydrolysierung der Stärke.
    [0014] Sodann fügt man die restliche Pulvermenge hinzu, die gra¬ nuliert werden soll und bringt unter schwingendem Vertei¬ len des Vakuummischers die Verteilung der Hydrolysierungs- lδsung mit den Füllstoffen in Verbindung. Es entsteht in* nerhalb weniger Minuten die bekannte Schollengranulatbil- dung, die nun je nach vorher eingesetzter Wasser- und Bin¬ dermenge verändert und gesteuert werden kann.
    [0015] Zugleich damit setzt man die Manteltemperatur von 100 Grad C auf beispielsweise 70 Grad C herab, um hernach zugefügte Wirkstoffe nicht thermisch zu schädigen. Nach etwa 15 Minuten schwingendem Rühren hat die ganze innere Masse eine Temperatur von etwa 60 Grad C bei einer Manteltempe¬ ratur von ca. 70 Grad C. Bis hieher arbeitet man in jedem Fall ohne Unterdruck.
    [0016] Ein besonderes Problem besteht nun in der Trocknung dieses Gefüges. Durch Anlegen von vollem Vakuum würde das Granu¬ lat zerstört werden, da die zu rasche Verdampfung der Was- ' sermenge zum teilweise explosiven Abtragen des Granulates führen würde.
    [0017] Es ist daher bevorzugt, das Vakuum durch einen Heissluft- ballast auf einen Wert von etwa 0,1 bis etwa 0,4, insbe¬ sondere 0,2 bis 0,3 bar abzusenken, wobei vorzugsweise der Luftstrom durch die Masse geführt wird. Durch intermittie¬ rendes Rühren gelingt es sodann, eine Granula'tgrösse her- zusteilen, die weder zu Klumpen noch zu Staubbildung neigt. Anhand der Beispiele 6 bis 8 wird dieses Verfahren noch näher erläutert.
    [0018] Bei Wahl geeigneter Parameter kann man sodann die notwen¬ digen Gleit- und Antiklebestoffe hinzufügen, durch schwin¬ gendes Mischen verteilen und durch den rotierenden Sieb- ausgaήg pressfertig austragen.
    [0019] Noch besser ist es aber, wenn der Gasstrom mit dampfförmi¬ gem Beharidlungsmittel beladen ist und/oder durch zumindest ein Rohr durch das Behandlungsgut geleitet und anschlies- send in feiner Verteilung an vielen Stellen - vorzugsweise nahe der Trommelwand - auf das Behandlungsgut trifft.
    [0020] Wird nämlich das Behandlungsmittel ohne Trägergas und nur an einer Stelle eingeschleust, dann reagiert es bevorzugt mit den Teilchen des Behandlungsgutes, auf die es zuerst trifft. Eine gleichmässige Behandlung ist dabei sehr er¬ schwert. Selbst das Anlegen von Vakuum, das den Behand¬ lungsvorgang jedenfalls vergleichmassigt, reicht in vielen Fällen nicht aus, um die Behandlung kontrollierbar und re¬ produzierbar zu machen.
    [0021] Aehnliches gilt, wenn das Trägergas allein, z.B. in Form eines Heissluftstroms zu Trocknungszwecken, von einer ein¬ zigen Stelle des Behälters aus auf das Behandlungsgut trifft. Durch den Gasaustritt nahe der Behälterwand wird nicht nur der - verhältnismässig geringe - Wärmeinhalt des- Gasstroms auf das Gut übertragen, sondern es findet eine Verwirbelung statt, so dass der Gasstrom an der Behälter¬ wand zusätzlich bzw. wieder aufgeheizt wird und dadurch weitere Wärme (bzw. die Wärme der Behälterwand besser) auf das Behandlungsgut übertragen kann.
    [0022] Der Gasstrom wird zwar in den meisten Fällen Luft sein, doch kann für bestimmte Anwendungsfälle, z.B. wenn Sauer¬ stoff ausgeschlossen werden soll, selbstverständlich in analogerweise mit Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid ge¬ arbeitet werden.
    [0023] Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird daher ein aus wenigstens einem Behandlungsmittel und einem Trägergas bestehendes Gemisch von einer Temperatur, bei welcher das Behandlungsmittel in Dampfform vorliegt, durch das in Mischbewegung gehaltene Bett des Gutes, welches sich auf einer Temperatur unter der Siedetemperatur des Behandlungsmittels und bei annähernd Normaldruck befindet, hindurchgesaugt und sodann nach der gewünschten Einwir¬ kungsdauer das auf dem Gut kondensierte Behandlungsmittel durch Anwendung eines Unterdruckes, der bei oder unterhalb des Druckes liegt, der dem Siedepunkt des Behandlungsmit¬ tels bei der Temperatur des Gutes entspricht, aus dem Gut verdampft und aus dem Behandlungsraum abgesaugt.
    [0024] Im Prinzip beruht diese Ausführungsform der Erfindung da¬ rauf, dass z.B. erhitzte Luft mittels eines sehr geringen Vakuums durch das Behandlungsgut hindurchgesaugt, bzw. -gepresst wird, wobei am Eingang des Wärmeaustauschers, der die Luft erhitzt, ein Gefäss angebracht ist, das unter gleichen Druckverhältnissen der Einstrδmbedingungen Lö¬ sungsmittel in den Luftstrom eintropft oder zufliessen lässt. Hiebei muss die Temperatur des Wärmeaustauschers etwas höher sein als der Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels. Das Lösungsmittel gelangt in den Wärmeaus¬ tauscher, verdampft dort und gelangt zusammen mit der heissen Luft in den Strδ ungseingang des Vakuum-Mischkes¬ sels. Es ist zwar durchaus möglich, den Strδmungseingang an einen solchen Punkt zu legen, an dem eine möglichst grosse Säule des Pulvergemisches durchströmt wird. Das ge¬ lingt bei einem Vakuumischkessel, der so eingestellt wer¬ den kann, dass bei einer Neigung von etwa '30 Grad der Ein- tritt des Luft-Dampf-Gemisches am untersten Punkt der im Kessel befindlichen Pulvermenge liegt. Vorzugsweise wird aber das Gasgemisch durch den später beschriebenen Loch- rührer eingebracht, wodurch eine besonders gleichmässige Verteilung des Lösungsmitteldampfes im gesamten Pulverge¬ misch erfolgt.
    [0025] Bei gleichzeitigem Rühren des Pulvergemisches wird nun die heisse Luft zusammen mit dem Lδsungsmitteldampf an der Pu¬ lvermasse abgekühlt und es kommt zum Kondensieren des Lösungsmitteldampfes an und in der Pulveroberfläche. Die hiebei abgegebene Verdampfungswärme wird dem Produkt zuge¬ führt und erhöht die Produkttemperatur. Auf diese Weise ist es insbesonders möglich, sehr leicht und mit geringem Lösungsmittelaufwand Teile des Pulvergemisches - insbeson dere die Oberfläche der Pulverteilchen - zu Granulierungs- zwecken anzulδsen, oder auch in dem Pulvergemisch vorhan¬ dene Bindemittel aufzulösen, so dass eine Zuführung von Lösungen unnötig wird.
    [0026] Die durch die Kondensationsenergie zugebrachte Wärmemenge ist sodann meist aureichend, um bei Anlegung des Vakuums das Lösungsmittel wiederum zu verdampfen.
    [0027] Man kann auf diese Weise, durch Anlegen eines bestimmten Vakuums, den Vorgang kontinuierlich gestalten, so dass zu¬ nächst eine gewisse Lδsungsmittelmenge in der Pulvermenge kondensiert und ab Erreichung einer bestimmten Temperatur das frisch einströmende Lösungsmittel wiederum" verdampft und im nachgeschalteten Kondensator kondensiert wird. Man kann auf diese Weise auch kontinuierliche Granulationsvor¬ gänge erreichen.
    [0028] Dieses Verfahren ist auch geeignet, Kristallwasser aus ^Substanzen zu entfernen, wenn sie beispielsweise durch Al¬ kohol aus' dem Molekül "herausgelöst" v/erden können. Bei- spielsweise gelingt die partielle Entwässerung von Lactose oder die Kristallwasserbefreiung von A picillin in sehr eleganter Weise' mittels Durchströmen von heissem, gesät¬ tigtem Isopropanoldampf unter Begleitung heisser Luft.
    [0029] Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird zur Durchführung des Verfahrens ein Rührer verwendet, dessen hohl ausgebildete Rührwelle in der Achse des zylindrischen Behälters liegt und dessen Rührorgane bzw. Teile derselben sich bis in unmittelbare Nähe der zylindrischen Behälter¬ wand und zu dieser im wesentlichen parallel und annähernd über die ganze Länge derselben erstrecken, bei dem die . Rührorgane zumindest im Nahbereich der zylindrischen Be¬ hälterwand hohl ausgebildet und mit Austrittsöffnungen versehen sind, die über die in den Rührorganen gebildeten Hohlräume mit dem Hohlraum der Rührwelle in Verbindung stehen.
    [0030] Ein solcher Rührer vermeidet die Nachteile bekannter Rühr- und Behandlungsbehälter, die darin bestehen, dass bei der Bewegung des Gutes durch das Rührorgan, beispielsweise im Zuge von Trocknungs- oder Mischvorgängen, stets Produkt an die Wand gedrückt wird und von der Wand mechanisch ent¬ fernt werden uss. Die Anwendung von an der Behälterwand anliegenden Abstreifern hat sich nicht durchgesetzt, da diese meist in kürzester Zeit defekt werden.
    [0031] Ein weiterer, insbesondere bei Vakuumbehältern auftreten¬ der Mangel ist. die schlechte Uebertragung von Wärme von der geheizten Behälterwand auf das zu behandelnde Gut.
    [0032] Die Gestalt der erfindungsgemässen Rührer, beispielsweise der Anker- und Gitterrührer, ist der Behälterform ange- passt, sodass der Rührer an einer möglichst grossen Fläche der Wand des Behälters, gegebenenfalls einschliesslich der flachen, kegelförmigen oder kugelförmigen Bodenwand, ent- langstreicht. Im Falle von Schneckenrührern ist die Wendel in knappem Abstand von der Behälterwand geführt. In allen Fällen beträgt der Abstand zwischen dem Rühr'organ und der Behälterwand vorzugsweise 2 bis 10 mm. Die Austrittsδff- nungen sind im Normalfall in der gegen die Behälterwand weisenden Seite des hohl ausgebildeten Rührorgans vorge¬ sehen, wie z.B. 'in den hohlen Rührbalken der Anker- oder Gitterrührer oder im seitlichen Rand der Schnecke; sie können jedoch auch - oder nur - in unmittelbarer Nachbar¬ schaft zu der gegen die Behälterwand weisenden Seiten¬ fläche der Rührorgane auf einer an diese Seitenfläche an¬ grenzenden und zu dieser z.B. senkrecht verlaufenden - Fläche der Rührorgane ausgebildet sein. In diesem Falle verlaufen die Achsen der Austrittsöffnungen vorzugsweise etwas schräg zur Behälterwand hin. Ist die gegen die Be¬ hälterwand weisende Seite der Rührorgane frei von Aus¬ trittsöffnungen, dann hat das den Vorteil, dass das unmit¬ telbar an der Behälterwand vorbeistreichende Gut nicht durch den aus den Düsen tretenden Heissluftstro einem zu hohen Wärmeschock ausgesetzt wird, durch den es - z.B. im Fall von Stärke - zum Anbacken neigen könnte.
    [0033] Die Austrittsδffnungen können die Form von in den betref¬ fenden Flächen der Rührorgane ausgebildeten Löchern oder Schlitzen haben, deren Durchmesser vorzugsweise 5 bis 500 um beträgt und die in beliebiger Anzahl vorgesehen sein können, oder aber sie sind durch Einsätze von offenporigen Sintermaterialien bzw. durch die Poren derselben gebildet, die mit dem Innenhohlraum der Rührorgane in Verbindung stehen, wie z.B. Sintermaterialien aus Kunststoff, z.B. Polypropylen, Glas, Porzellan oder rostfreiem Stahl. Diese Sintermaterialien weisen eine sehr grosse Oberfläche auf und sind z.B. in Form durchgehender Streifen oder kürzerer Einsatzstücke in die als U-Profil oder in ähnlich geigne- ter Weise ausgebildeten Seiten der Rührorgane eingeklemmt, eingekittet, eingeschweisst, mit Schrauben befestigt, usw. Die Porengrösse solcher Sinterkörper oder Fritten beträgt vorzugsweise 2 bis 30 um.
    [0034] Die Ausströmgeschwindigkeit bei den erfindungsgemässen Be¬ hältern kann somit, je nachdem, ob man einen Sinterkörper oder gelochte Rührelemente wählt, in einem usserst weiten Bereich variiert werden. Die Wahl der Grosse der Aus¬ trittsöffnungen, für die somit ein Bereich von 2 bis 500 um zur Verfügung steht, sowie die Gestalt der Austritts¬ öffnungen bestimmt die Ausströmgeschwindigkeit und hängt vom beabsichtigten Verwendungszweck ab.
    [0035] Im Falle eines Vakuumbehälters tritt bei geringem Durch¬ messer der Austrittsöffnungen und bei einem entsprechenden Unterdruck im Behälter aus den einzelnen Austrittsöffnun¬ gen eine nur ausserσrdentlich geringe Menge an Luft, Flüs¬ sigkeit oder Dampf aus, so dass eine allzu starke Durch- wirbelung des Produktes im Behälter vermieden wird. Durch eine sehr grosse Anzahl von Austrittsöf'fnungen kleiner Di¬ mension kommt es daher zu einem intensiven Wärmeaustausch zwischen beheizter Behälterwand und Produkt und zu einem über die ganze Masse hinweg verteilten Gasballast, was insbesondere bei Vakuumbehältern von usserst grossem Vor¬ teil ist und bedeutende Energie- und Zeiteinsparungen er¬ möglicht.
    [0036] Die erfindungsge ässe Anordnung der Austrittsöffnungen ist auch bei der Verteilung von Flüssigkeiten auf das im Be¬ hälter befindliche Gut von Vorteil, da die Benetzung des Behälterinhaltes, sei es nun ein Pulver oder ein Granulat, von allen Seiten gleich ässig und kontinuierlich und auf sehr grosser Oberfläche erfolgt. Bei Normaldruck, bei dem das Behandlungsmedium durch die Austrittsöffnungen unter Druck in den Behälter einströmt, und auch im Vakuum findet eine wesentlich intensivere Durchmischung des Produktes, eine intensivere Befeuchtung und auch beim Trocknen eine intensivere Belüftung des Produktes bei gleichmässiger und sofortiger Entfernung sämtlicher verdampfter oder ver¬ dunsteter Flüssigkeitsmoleküle aus der gesamten Masse statt.
    [0037] Es ist offensichtlich, dass zusätzlich zu den erfindungs- gemäss angeordneten Austrittsöffnungen auf den Rührorganen oder auf der Hohlwelle auch gegen den Innenraum des Behäl¬ ters weisende Oeffnungen für den Austritt des Behandlungs- mediums direkt in die Masse des zu behandelnden Gutes vor¬ gesehen sein können.
    [0038] Im Falle von Vakuumbehältern kann man durch eine Drossel¬ vorrichtung an der Ansaugleitung die Dimensionen derart wählen, dass die Luft- oder Feuchtigkeitsdurchströmung in gewissen Bereichen eines konstanten Vakuums erfolgt. Auf diese Weise lassen sich kontinuierliche Kompaktierungen, Granulierungen und Befeuchtungen durchführen.
    [0039] Abgesehen von der genannten enormen Energie- und Zeitein¬ sparung ist ein durch die vorliegende Erfindung gebotener wesentlicher Vorteil die Reinhaltung der Wand des Rühr- und Behandlungsbehälters. Durch die aus den gegen die Be¬ hälterwand weisenden Austrittsoffnungen des Rührorgans in unmittelbarer Nähe der Behälterwand austretenden Gas- oder Dampfstrδme wird ein Anhaften von Partikeln an der Wand verhindert. Auf diese Weise lässt sich sogar ein Reinigen der Wand während der Mischvorgänge durch einströmende oder implodierende Flüssigkeiten erzielen.
    [0040] In besonders vorteilhafter Weise lässt sich der erfin- dungsgemässe Rühr- und Behandlungsbehälter für die Dampf¬ granulation verwenden, insbesondere wenn er im Vakuum be¬ trieben wird und in seiner Vertikalebene um seine horizon- tale Längsachse zur Durchführung einer Pendelbewegung be¬ fähigt ist, wobei die Rührorgane das im Behälter enthalte¬ ne Gut jeweils entgegen der Schwerkraft fördern.
    [0041] Die Erfindung wird an Hand der beigefügten Zeichnung, so¬ wie anschliessender Beispiele näher erläutert, wobei schon jetzt darauf hinzuweisen ist, dass die gegebenen Daten in keiner Weise einschränkend zu verstehen sind. Es zeigen:
    [0042] Fig. 1 eine Anlage zur Durchführung einer ersten Ausfüh¬ rungsform des erfindungsgemässen Verfahrens in schematischer Anordnung;
    [0043] Fig. 2 einen erfindungsgemässen Vakuumrühr- und -behand- lungsbehälter zur Durchführung einer zweiten Aus¬ führungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, schematisch im Schnitt;
    [0044] Fig. 3 eine Einzelheit A aus Fig. 2;
    [0045] Fig. 4 eine perspektivische, teilweise aufgebrochene Dar¬ stellung des Behälters, aus welcher die Anordnung im Behälterinneren ersichtlich ist; schliesslich zeigt
    [0046] Fig. 5 einen Ausschnitt eines Rührelementes, in dem statt Oeffnungen ein poröses Sintermaterial vorgesehen ist, in perspektivischer Darstellung.
    [0047] Ein Vakuummischer 1 ist einerseits über einen Lösungsmit¬ telkondensator 2 an die Vakuumpumpe 3 angeschlossen. Der Kondensator 2 besitzt Kühlwasserzu- und -ablaufe 7 und einen Kondensatablass 8. Andererseits steht der schrägge¬ stellte Vakuumbehälter 1 über ein Gas- bzw. Dampfeinlass¬ ventil 4 mit dem Wärmeaustauscher 5 in Verbindung, in dem von einem Kompressor über das Zuführventil 18 gelieferte Luft erwärmt und aus dem Lδsungsmittelzuführgerät 6 mit einem Behandlungsmittel in Dampfform beaufschlagt wird. In den Beispielen 1 bis 5 wird das Arbeiten mit dieser Anlage beschrieben.
    [0048] Wie erwähnt ist nach einer zweiten Ausführungsform der Er¬ findung der im Vakuumbehälter 1 befindliche Rührer 14,14a (Fig. 2-5) hohl ausgebildet. Der Behälter 1 weist eine ge¬ gebenenfalls heizbare Wand 13 auf. In den Behälter mündet abgedichtet eine Hohlwelle 16, an welche der aus hohlen Balkenelementen zusammengesetzte Rührer 14 angeschlossen ist. Der Hohlwelle 16 ist ein Ventil 12 vorgeschaltet. In der Behälterwand 13 gegenüberliegenden Teilen des hohl ausgebildeten Rührelements sind gegen die Behälterwand weisende Austrittsoffnungen 15 in Form von Löchern oder Schlitzen ausgebildet, durch welche das durch die Hohl¬ welle 16 eingespeiste Behandlungsmedium in den Behälter eingebracht wird.
    [0049] Es ist offensichtlich, dass auch in dem dem kegelstumpf- fδrmigen Boden 13a des Behälters gegenüberliegenden Teil 14a des Rührers Austrittsoffnungen vorgesehen sein können und dieser Rührerteil dem Verlauf des Bodens 13a angepasst sein kann, so dass auch hier dieselbe Wirkung wie bei den zylindrischen Seitenwänden erzielt wird. Desgleichen ist es, wie gesagt, auch möglich, auf der Hohlwelle und auf den gegen das Behälterinnere weisenden Seiten der Rührele¬ mente Austrittsoffnungen vorzusehen.
    [0050] Die Fig. 5 zeigt, dass im Rührelement die Löcher oder Schlitze durch ein poröses Sinterelement bzw. eine Fritte 17 ersetzt sein können. Dieses Sinterelement kann auf der Fläche des Rührelements befestigt sein, die in diesem Fall mit relativ grossen Löchern versehen ist. Das Sinterele¬ ment ist in dem U-fδrmig ausgebildeten Rührelement unter Bildung eines Hohlraumes mit diesem, durch Verschweissen und/oder Verklemmen verankert.
    [0051] In den Beispielen 9 bis 12 wird das Arbeiten mit diesem Rühr- und Behandlungsbehälter beschrieben.
    [0052] Es ist auch denkbar, den erfindungsgemässen Hohlrührer in einem zylindrischen Behälter (1) zu verwenden, der als Wirbelschichttrockner ausgebildet ist, wobei die Trocken¬ luft in den Trockenbehälter statt durch das üblicherweise vorgesehene Netz durch die Austrittsoffnungen der Rühror¬ gane eintritt.
    [0053] Beispiel 1 (Granulation von Staubzucker):
    [0054] Bei einem Kesselinhalt von 200 kg Staubzucker sind 4 bis 5
    [0055] Liter Wasser im Lösungsmittelzuführgerät (6) nötig.
    [0056] Wenn der Staubzucker eine Produkttemperatur von 60 Grad C erreicht hat und der Wärmeaustauscher auf 120 Grad C ist, wird unter einem Ueberdruck von 0,2 bis 0,5 bar am Kom¬ pressor Luft eingeleitet und die Vakuumpumpe bei Oeffnung des Zustromventiles (4) so eingestellt, dass das am Kessel anliegende Vakuum etwa 800 mbar beträgt.
    [0057] Sodann wird der Hahn (9) geöffnet und die Wassermenge zur Granulierung in einem Zeitraum von 10 bis 20 Minuten in das System einfHessen gelassen. Der bei (5) entwickelte Wasserdampf durchströmt über das Ventil (4) den Staub¬ zucker im Vakuumischkessel (1 ). Der Staubzucker wird in . einer Geschwindigkeit von etwa 20 Touren pro Minute ge¬ rührt.
    [0058] Das Wasser wird zunächst kondensieren, wird aber bei Erhö¬ hung der Temperatur des Staubzuckers durch Kondensations¬ wärme auf 70 bis 75 Grad C wiederum verdampfen und im Kon¬ densator (2) kondensieren. Man beobachtet die Granulatent¬ wicklung am Vakuumtrockner. Bei genügender Granulatbildung wird das Ventil (4) verschlossen und die Vakuumpumpe auf volle Vakuumleistung gestellt, wodurch das in den Granu¬ latkörnern verbliebene Wasser entfernt wird' und ein trockenes Granulat entstanden ist.
    [0059] Beispiel 2: In einen Vakuummischkessel werden 200 kg Lac- tose und 6 kg Polyvinylpyrrolidon mittlerer Kettenläge eingebracht und vermischt. Das Produktgemisch w-ird im Va¬ kuummischer bei einer Manteltemperatur von 70 Grad C auf 50 bis 55 Grad C erhitzt.
    [0060] Im Lδsungsmittelzuführgerät (6) befinden sich 15 1 Alko¬ hol. Wie unter Beispiel 1 wird diesmal die Wärmeaus¬ tauschertemperatur auf 120 Grad C gebracht, der Kompres¬ sorüberdruck wiederum auf 0,2 bis 0,5 bar, das Vakuum aber auf" 600 mbar eingestellt. Man lässt unter diesen Bedingun¬ gen bei einer Rührintensität von 20 bis 30 U/Minute inner¬ halb von etwa 10 bis 15 Minuten 15 Liter Alkohol - über den Wärmeaustauscher (5) dampfförmig mit heisser Luft ver¬ mischt - durch das Lactose/PVP-Gemisch strömen. Da die Kondensation von Alkohol etwas anders erfolgt als von Was¬ ser, gelingt dieses Einströmen besonders vorteilhaft durch den perforierten Lochrührer. Bei Einströmen im Boden des Vakuummischers durch die Säule muss die Zeit auf etwa 20 Minuten erhöht werden, da das Einströmen langsam erfolgen muss. Bei Erreichung der gewünschten Granulatgrösse wird wiederum bei (4) abgestellt und durch Anlegen von vollem Vakuum getrocknet.
    [0061] Beispiel 3 (Partielle Entwässerung von Lactose): Es werden 200 kg kristallwasserhaltige Lactose auf 80 Grad C erhitzt und 20 Liter Isopropanol über das Lösungsmittel- zuführgerät eingebracht.
    [0062] -Bei einer Temperatur des Wärmeaustauschers von 90 Grad C und einer Vakuumleistung von etwa 300 mbar -wird wiederum Heissluft über den Kompressor bei 0,2 bis 0,5 bar durch das System gesaugt. Durch Oeffnung"des Hahnes (7) lässt man Isopropanol in einem Zeitraum von etwa 15 bis 20 Minu¬ ten durch die Lactose streichen, wobei wiederum ein Teil des Isopropanol kondensieren wird. Durch die freiwerdende Verdampfungswärme erhöht sich die Produkttemperatur, so dass nachfolgend Isopropanol wiederum verdampft und in (2) kondensiert wird.
    [0063] Nach Beenden des Vorganges trocknet man wieder durch Anle¬ gen des Vakuums und erhält somit ein Produkt, das zu etwa 30% aus wasserfreier Lactose besteht. Dieses Gemisch was¬ serfreier und wasserhaltiger Lactose ist direkt zu Tablet¬ ten verpressbar und entspricht den bekannten, direkt ver- pressbaren Gemischen zwischen alpha- und beta-Lactose.
    [0064] Beispiel 4 (Entwässerung von Ampicillin):
    [0065] 200 kg Ampicillin werden bei einer Manteltemperatur von 40 Grad C, einem vorgelegten Vakuum von 800 mbar und einem Ueberdruck am Kompressor von 0,2 bis 0,5 mbar mit Heiss- luft von 130 Grad C am Wärmeaustauscher (5) durchströmt. Im Lδsungsmittelzuführgerät (6) befinden sich 60 Liter Isopropanol, das mit einer Geschwindigkeit von 20 Liter pro Stunde durch den Wärmeaustauscher verdampft und durch das kristallwasserhaltige Isopropanol - nur teilweise kon¬ densierend - hindurchsaugt wird. Nach Verdampfen des ge¬ samten Isopropanols und Endtrocknung durch Anlegung von Vollvakuum ist der Kristallwassergehalt des Ampicillins von etwa 13,4% auf 0,4% gesunken.
    [0066] Beispiel 5 (Stärkegranulation):
    [0067] Im Vakuumkessel werden 160 kg Lactose und 20 kg Stärke vorgelegt. Das Gemisch wird bei einer Manteltemperatur von 100 Grad C auf 80 Grad C erhitzt.
    [0068] Man bereitet eine Suspension von 20 Liter Wasser und 20 kg Stärke vor und saugt die Suspension mittels eines Drei- Weg-Hahnes beim Ventil (4) ein.
    [0069] Nach Mischen von 30 U/Minute saugt man 10 Liter Wasser im Lδsungsmittelzuführgerät (6) ein, wobei die Wärmeaus¬ tauschertemperatur 120 Grad C, der Kompressorüberdruck 0,2 bis 0,5 bar, das Vakuum im Kessel etwa 700 mbar und die Einstrδmdauer ca. 10 Minuten betragen.
    [0070] Durch Anlegen des vollen Vakuums entsteht ein trockenes, überaus gleichförmiges Granulat von Stärke/Lactose.
    [0071] Dieses Verfahren eignet sich nicht unbedingt für den per¬ forierten Lochrührer, da bei der Entstehung des Stärke¬ kleisters die Löcher im Rührer verklebt werden können. Dieses Verfahren wird vorteilhaft durch Einsaugen am Boden des Gefässes durchgeführt.
    [0072] Beispiel 6:
    [0073] 5 Teile Stärke werden mit 10 Teilen Lactose vermischt und durch Anlegen einer. Manteltemperatur von 100 Grad auf 80 Grad C erhitzt. Anschliessend werden 15 Teile Wasser ein¬ gebracht und durch kurzes Rühren verteilt. Durch intermit¬ tierendes Rühren wird die Stärke nach Wiedererreichen einer Temperatur von 80 Grad C hydrolysiert.
    [0074] Man fügt hernach 80 Teile Lactose und 15 Teile Stärke zu und vermischt die gesamte Menge, wobei sich die hydroly- sierte Stärke" über das ganze Produkt verteilt." Sodann lässt man durch den perforierten Rührer oder durch eine Düse vorgewärmte Heissluft von 100 bis 150 Grad durch das Produkt strömen und zwar dergestalt, dass das im Kessel befindliche Vakuum 0,2 bis 0,3 bar betragen soll.
    [0075] Auf diese Weise gelangt man zu einem sehr regelmässigen Granulat, das nach Zufügen von Talkum und Magnesiumstearat zu regelmässigen, sehr rasch zerfallenden Tabletten wird.
    [0076] Die Wirkstoffe können vorzugsweise - nachdem die Lösung des Bindemittels in Lactose verteilt worden ist - in Stär¬ ke zugegeben werden und verbinden sich in diesem Zustand gleichmässig mit den Granulaten.
    [0077] Beispiel 7:
    [0078] 6 Teile Gelatine werden mit 15 Teilen Lactose in den Vaku¬ umkessel eingebracht, und die Manteltemperatur wird auf 100 Grad C gebracht.
    [0079] Man fügt hernach 18 Teile Wasser hinzu, wobei bei einer Temperatur von 80 Grad C die Gelatine zur Lösung kommt und gleichzeitig mit den 15 Teilen Lactose einen relativ nied¬ rigviskosen Brei liefert. Es wird sodann die Kesseltempe¬ ratur auf 60 Grad abgesenkt. Man fügt 75 Teile Lactose so¬ wie 10 Teile Stärke hinzu und bringt die aufgelöste Gela- tine/Lactose-Komponente in die Mischung ein.
    [0080] Nun fügt man den Wirkstoff hinzu, beispielsweise 20 Teile Paracetamol, vermischt die noch feuchte Masse, möglichst durch dreidimensionales Mischen, und bringt sie sodann mit Heissluftballast bei Vakua von 0,2 bis 0,3 bar zum Trock¬ nen.
    [0081] Nach Zufügen von Talkum und Magnesiumstearat ergibt die Masse _ein sofort pressbares und regelmässiges Granulat.
    [0082] Beispiel 8:
    [0083] 5 Teile PVP werden mit 20 Teilen Lactose vermischt; man bringt die Manteltemperatur auf 100 Grad C und fügt bei Erreichen von 80 Grad C 15 Teile Wasser hinzu. Man senkt die Kesseltemperatur wieder auf 60 Grad C ab und fügt 40 Teile Avicel zu.' Nach gleichmässiger Vermischung des sehr schollig aussehenden Granulates werden 20 Teile Theophil-- lin hinzugefügt. Nach gründlichem Durchmischen mit einem Gasb'allast -von 100 Grad Temperatur und einem gedrosselten Vakuum von 200 - 300 mbar wird getrocknet.
    [0084] Beispiel 9:
    [0085] Ein evakuierbarer Rührbehälter mit einem Volumen von ca. 200 1 wird mit 120 kg Staubzucker befüllt und üblicherwei¬ se über Mantelheizung auf eine Temperatur von 60 Grad C gebracht. Sodann wird zu Granulierungszwecken der Staub¬ zucker mit 2% Wasser befeuchtet.
    [0086] Um diesen Staubzucker zu Granulat zu kompaktieren, muss man die Lösungsmittelmenge, also in diesem Falle Wasser, durch Trocknen entfernen. Das kann in konventionellen Fäl¬ len erfolgen durch Trocknen auf Horden, durch Trocknen mittels Durchblasen von Luft in einem Wirbelschichttrock¬ ner oder durch Trocknen im Vakuum. Hier wiederum gibt es die Möglichkeit die Trocknung, durch einfachen Gasballast, d.h. durch Einströmen limitierter Mengen von Heissluft herbeizuführen. Die durch eine einzige Oeffnung im Sinne eines Gasballastes eintretende Heissluft wird aber starke Verwirbelungen im Gut verursachen, ähnlich wie es beim Wirbelschichttrockner der Fall ist.
    [0087] Lässt man die Luft aber, wie erfindungsgemäss bevorzugt, durch eine Anzahl kleiner Oeffnungen des Hohlrohres durch die Masse strömen, dann erfolgt eine nahezu schlagartige Trocknung des Produktes, da im Unterschied zur normalen, von einem Punkt aus einströmenden Gasballastbelüftung, eine von vielen Punkten her erfolgende Verdampfung und Ab¬ leitung der Lδsungsmittelmenge erfolgt.
    [0088] Die in dem Beispiel genannte Menge von etwa 2% Wasser, d.h. etwa 2,5 bis 3 Liter, wird auf diese Weise in etwa 5 Minuten verdampfen, wobei ein gleichmässiges kieseiförmi¬ ges Granulat dadurch entsteht, dass die Verdampfung in allen Punkten des Gemisches gleichmässig erfolgt.
    [0089] Beispiel 10: In dem Vakuumruhrgef ss wie Beispiel 1 werden 100 kg Lactose mit einer Lösung von 7 kg Wasser und 4 kg Polyvinylpyrrolidon befeuchtet.
    [0090] Um die Verdampfung durch den Hohlrührer zu beschleunigen, lässt man Luft von einer Temperatur von 140 Grad C durch die Oeffnungen in das Mischgut eintreten. Diese Heissluft kühlt durch die Verdampfungswärme des Wassers sofort auf die 60 Grad C des Produktes ab, ersetzt aber den durch die Verdampfung des Wassers entstehenden Wärmeverlust. Das Trocknen von 10 Liter Wasser auf 120 kg Lactose im Vakuum ist auf diese Weise in einem Zeitraum von 10 bis 12 Minu¬ ten zu bewerkstelligen, eine Zeit, die kürzer ist als bei Wirbelschichttrocknern und wesentlich schneller vor sich geht als bei Hordentrocknung.
    [0091] Auch -hier liegt der Vorteil darin, dass durch das gleich- massige Rühren der Mischung während des Verdampfens jede gewünschte Korngrδsse der Verdichtung oder Agglomeration erreicht werden kann, indem man die Rührgeschwindigkeit, die Luftzufuhr und die Ansaugkapazität der Vakuumpumpe auf geeignete Verhältnisse bringt. In diesem Beispiel möge die Vakuumpumpe ein Saugvermögen von 200 m3 haben, die Lactose eine Starttemperatur von 60 Grad C und die zugeführte Luft etwa 20 m3 pro Stunde bei einer Temperatur von 120 Grad C. Trocknungsdauer 10 Minuten.
    [0092] Beispiel 11: 80 Teile gepulverter Lactose werden mit 3 Teilen Wasser in einem Vakuummischer auf 80 Grad C er¬ hitzt. Sodann wird unter starkem Rühren eine Suspension von 5 Teilen Stärke in 5 Teilen Wasser langsam eingesaugt. Die Suspension wird durch einen hochtourigen Rührer auf¬ rechterhalten. Nach dem Einsaugen hydrolysiert die in Suspension einge- - brachte Stärke und wirkt nunmehr als Bindemittel für das Lactosepulver.
    [0093] Dieses Granulat kann durch Anlegen geringen Vakuums und Heissluftballast ohne Verlust der Granulatstruktur ge- • trocknet werden.
    [0094] Die Heissluft hat vorzugsweise eine Temperatur von 100 - 150 Grad C. Es ist aber auch möglich, mit niedrigeren Tem¬ peraturen zu arbeiten, wodurch sich lediglich der Trock¬ nungsvorgang verzögert. Die Trockenzeit beträgt mit Heiss¬ luft über den perforierten Rührer etwa 10 Minuten, mit Heissluft durch die Einsaugdüse ungefähr 30 Minuten, und mit normalem Gasballast 45-50 Minuten.
    [0095] Die angelegten Vakua bewegen sich vorzugsweise in der Grössenordnung von 0,1-0,4 bar. Vorzugsweise wird die Ka¬ pazität der Pumpe so dimensioniert werden, dass der Luft¬ wechsel innerhalb der Vakuummaschine etwa dreihundertmal pro Stunde erfolgt. Die Rührgeschwindigkeit beträgt wäh¬ rend des Hydrolysierens 25-30 Touren pro Minute, während des Trocknungsvorgangs vorzugsweise 1-5 Touren pro Minute. Doch auch intermittierendes Rühren während des Trocknungs¬ vorganges ist möglich.
    [0096] Beispiel 12: 80 Teile Lactose werden mit 3 Teilen Wasser in einem Vakuummischkessel auf 60-70 Grad C erhitzt.
    [0097] Sodann saugt man bei hohen Rührgeschwindigkeiten durch die Masse eine Suspension von 5 Teilen Gelatine in 10 Teilen Wasser und 5 Teilen Alkohol ein.
    [0098] Nach dem Verdampfen des Alkohols löst sich die Gelatine in Wasser auf und dient somit als Bindemittel für die Lac¬ tose. Auch hier wird durch Gasballast oder Heissluftballast oder' vorzugsweise durch den perforierten Rührer eine rasche Trockenzeit bewirkt, bei der man durch Ruhrgeschwindigj keit, Temperatur und Luftzutritt die Granulatgrδsse bzw. die Korngrösse steuern kann.
    权利要求:
    Claims
    PATENTANSPRUECHE
    1. Verfahren zur Wärmebehandlung von in einer geschlosse nen Trommel in Bewegung befindlichem -Pulver oder Gra nulat, dadurch gekennzeichnet, dass an zumindest einerStelle der Trommelwand ein heisser Gasstrom derart in die Trommel ein- und aus ihr wieder austritt, dass er durch das Behandlungsgut hindurch getrieben wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gas strom vor seinem Eintritt in die Trommel mit einem dampfförmigen Behandlungsmittel beladen wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass der Gasstrom durch zumindest ein Rohr durch das Behandlungsgut geleitet und anschliessend in feinerVerteilung an vielen Stellen - vorzugsweise nahe derTrommelwand - auf das Behandlungsgut trifft.
    4. Verfahren nach einem der vorangehenden Anspräche, da durch gekennzeichnet, dass in der Trommel - wenigstens während eines Teiles des Verfahrensablaufes - einUnterdruck von etwa 0,1 bis etwa 0,4, vorzugsweise von0,2 bis 0,3 bar herrscht.
    5. Verfahren nach einem der vorangehenden Anspriiche, da durch gekennzeichnet, dass man ein aus wenigstens einemBehandlungsmittel und einem Trägergas bestehendes Ge misch von einer Temperatur, bei welcher das Behand lungsmittel in Dampfform vorliegt, durch das in Misch bewegung gehaltene Bett des Gutes, welches sich auf einer Temperatur unter der Siedetemperatur des Behand lungsmittels und bei annähernd Normaldruck befindet, hindurchsaugt und sodann nach der gewSinschtenEinwir kungsdauer das auf dem Gut kondensierte Rehandlungsmit tel durch Anwendung eines Unterdruckes, der bei oder -unterhalb des Druckes liegt, der dem Siedepunkt des Be handlungsmittels bei der Temperatur des Gutes ent spricht, aus dem Gut verdampft und aus dem Behandlungs raum absaugt.
    6. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 3 bis 5, mit einachsigem Rührer, dessen hohl ausgebildete Rührwelle in der Achse des zylindri schen Behälters liegt und dessen Rührorgane bzw. Teile derselben sich bis in unmittelbare Nähe der zylindri schen Behälterwand und zu dieser im wesentlichen paral lel und annähernd über die ganze Länge derselben er strecken, dadurch gekennzeichnet, dass die Riihrorgane (14) zumindest im Nahbereich der zylindrischen Behäl terwand (13) hohl ausgebildet und mit Austrittsöffnun gen (15,17) versehen sind, die über die in den Rühror-ganen (14) gebildeten Hohlräume mit dem Hohlraum derRührerwelle (16) in Verbindung stehen.
    7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die gegen die Behälterwand (13) weisende Seite derRührorgane (14) frei von Austrittsöffnungen ist.
    8. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnungen (15) Löcher oder Schlitze mit einem Durchmesser von 5 bis 500 um sind.
    9. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnungen (15) durch die Poren von an den betreffenden Seiten der Riihrorgane (14) befestigtenSinterkörpern (17) gebildet sind, welche Poren eineGrösse von 2 bis 30 um besitzen.
    10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Behälter (1) alsWirbelschichttrockner ausgebildet ist.
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    EP0151782A1|1985-08-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-07-04| AK| Designated states|Designated state(s): JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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